Gesellschaft für Thrombose-
und Hämostaseforschung

Preisverleihung 2016

Hans-Egli-Forschungsstipendium

Zum fünften Mal wurde von der GTH auf ihrer 60. Jahrestagung in Münster das Hans-Egli-Forschungsstipendium vergeben. Die Förderung in Höhe von € 30.000,- ging an Dr. Kerstin Brettschneider vom Universitätsklinikum Frankfurt am Main, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin. Sie erhält das Stipendium für ihr Forschungsprojekt zur „Entwicklung von scFv-Fusionsproteinen zur selektiven Eliminierung FVIII-spezifischer B-Zellen“.

Mit dem von Bayer gesponserten HansEgli-Forschungsstipendium sollen speziell die Aktivitäten junger Wissenschaftler auf dem Gebiet der Hämophilie im deutschsprachigen Raum gefördert werden.
Kornelia Franken-Hiep, Marketingleiterin Hämatologie bei Bayer: „Mit dem von uns unterstützten Hans-Egli-Forschungsstipendium werden seit 2012 jährlich junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die sich mit wegweisenden Forschungsideen im Bereich der angeborenen Blutungserkrankungen beschäftigen, gefördert. Wir wollen wir dazu beitragen, auch in Zukunft die Forschung auf diesem Gebiet gezielt voranzutreiben“.

Die Preisträgerin

Dr. Kerstin Brettschneider erhielt das Hans-Egli-Stipendium 2016:

Dr. Kerstin Brettschneider erhielt das Hans-Egli-Stipendium 2016:

Zur Arbeit

Selektive Eliminierung FVIII-spezifischer B-Zellen
Die Entwicklung inhibitorischer Antikörper in Folge der FVIII-Substitutionstherapie stellt die bisher schwerwiegendste Komplikation der Behandlung von Hämophilie A-Patienten dar. Die bisher einzige etablierte Therapie zur Eradikation von FVIII-Inhibitoren ist die Immuntoleranztherapie (ITI). Hierbei erhält der Patient regelmäßig große FVIII-Mengen über einen längeren Zeitraum, die zu einer Toleranzinduktion führen können. Die Behandlung ist allerdings sehr kostenintensiv und in etwa 30% der Patienten nicht erfolgreich. Daraus resultiert die Gefahr erheblicher Gelenkschäden sowie lebensbedrohlicher, unkontrollierbarer Blutungen. Die Anwendung solcher Fusionsproteine soll zur Kreuzvernetzung von FVIII-spezifischen B-Zellen mit CD8+ zytotoxischen T-Zellen und so zur Lyse der Zielzellen führen. Die bispezifischen Fusionsproteine sollen neben einem anti-CD8 scFv auch aus einer FVIII-Domäne (FVIIId) bestehen. Obwohl die Immunantwort gegen FVIII polyklonal ist, gelten vor allem die C2– und die A2-Domäne als immundominant. In den geplanten Experimenten werden daher zunächst ein A2-anti-CD8-scFv und ein C2-anti-CD8-scFv entwickelt. Ziel ist hier also die Eradikation von A2– bzw. C2-spezifischen Inhibitoren durch Eliminierung der entsprechenden Gedächtnis-B-Zellen. Die Arbeitsgruppe von Michael Bachmann (TU Dresden) konnte bereits zeigen, dass die Verwendung eines CD8-bindenden bispezfischen Antikörpers zur selektiven Lyse von Tumorzellen durch zytotoxische T-Zellen eingesetzt werden kann. Das Projekt wird außerdem in Kooperation mit Michael Bachmann durchgeführt. Die Anwendung von FVIIId-anti-CD8-scFvs könnte damit eine spezifische Alternative bzw. Ergänzung zur ITI darstellen, ohne das gesamte B-Zell-basierte Immunsystem zu eliminieren.

Hans Egli

Prof. Dr. med. Hans Egli zählt zu den Pionieren der Hämostaseologie in Deutschland. Sein Wirken beeinflusste ganz entscheidend die Möglichkeiten der Behandlung von Patienten mit angeborenen Blutungserkrankungen. Insbesondere die Einführung der Heimselbstbehandlung in Deutschland Anfang der 1970er Jahre hat er maßgeblich vorangetrieben. Damit eröffnete er den Patienten völlig neue Perspektiven für ein weitgehend selbstbestimmtes Leben. Hans Egli war unter anderem Gründungsdirektor des jetzigen Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Universität Bonn und Gründungsmitglied der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Blutgerinnungsforschung (DAB), aus der 1982 die GTH hervorging. Besondere Verdienste hat sich Hans Egli in der Förderung und Ausbildung von Nachwuchswissenschaftlern im Bereich der Hämostaseologie und Transfusionsmedizin erworben.


Alexander-Schmidt-Preis 2016

Prämiert wurde die folgende Arbeit: Tiede A, Klamroth R, Scharf RE, Trappe RU, Holstein K, Huth-Kuhne A, Gottstein S, Geisen U, Schenk J, Scholz U, Schilling K, Neumeister P, Miesbach W, Manner D, Greil R, von Auer C, Krause M, Leimkuhler K, Kalus U, Blumtritt JM, Werwitzke S, Budde E, Koch A, Knobl P. Prognostic factors for remission of and survival in acquired hemophilia A (AHA): results from the GTH-AH 01/2010 study. Blood 2015; 125: 1091–1097;.

Der Preisträger

Mit dem Alexander-Schmidt-Preis wurde Prof. Dr. Andreas Tiede aus Hannover ausgezeichnet.:

Mit dem Alexander-Schmidt-Preis wurde Prof. Dr. Andreas Tiede aus Hannover ausgezeichnet.

Zur Arbeit

Die GTH-AH-01/2010-Studie zur erworbenen Hämophilie schloss 102 Patienten aus 29 Zentren in Deutschland und Österreich ein. Ziel war die Etablierung prognostischer Faktoren für Remission und Überleben der erworbenen Hämophilie. Zu diesem Zweck wurde zunächst in den teilnehmenden Zentren ein gemeinsamer Konsens zur Durchführung der immunsuppressiven Therapie etabliert. Der Einschluss in die Studie musste innerhalb von 7 Tagen nach Start jedweder Therapie erfolgen, um den prospektiven Charakter der Untersuchung nicht zu gefährden und eine Selektion hin zu Patienten mit besserer Prognose zu vermeiden. Eine FVIII : C Aktivität von <1% bei Diagnosestellung erwies sich als signifikanter, unabhängiger Prädiktor der Zeit bis zur partiellen Remission (Ereignisrate 0,52 [95%-Konfidenzintervall 0,33–0,81], p<0,01) bzw. kompletten Remission (Ereignisrate 0,49 [0,29–0,85], p<0,05). Ein FVIII : C <1% bei Diagnosestellung war auch ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Versterben an der Erkrankung (Ereignisrate 2,40 [1,10–5,22], p<0,05). Prädiktoren einer erhöhten Mortalität waren ebenfalls das Vorliegen einer malignen Erkrankung (2,91 [1,12–7,52], p<0,05) und ein schlechter Allgemeinzustand (WHO-PS >2, 3,38 [1,55–7,37], p<0,01). Diese Faktoren waren allerdings nicht mit dem Erreichen von PR und CR assoziiert. Alter und Grunderkrankung hatten keinen signifikanten Einfluss. Überraschenderweise spielte die Höhe des Anti-FVIII-Autoantikörpers, gemessen als Inhibitor im funktionellen BethesdaTest, keine entscheidende Rolle für das Erreichen der Remission oder das Überleben. Hintergrund ist wahrscheinlich die schlechte Standardisierung dieses komplexen Tests. In der primären Analyse wurden protokollgemäß die Daten aus den lokalen Laboratorien der Studienzentren verwendet. Wir haben die Messung im Zentrallabor wiederholt und fanden mit diesen Daten einen signifikanten Einfluss des Inhibitor-Titers auf das Erreichen der PR (Werwitzke et al. J Thromb Haemost 2016, im Druck).


GTH-Nachwuchsförderpreise 2016: Thrombose

Der Nachwuchsförderpreis Thrombose ging an Dr. Katrin Nickel aus Hamburg für die Arbeit The polyphosphate–factor XII pathway drives coagulation in prostate cancer-associated thrombosis (Blood 2015; 126: 1379–1389 ).

Die Preisträgerin

Der Nachwuchsförderpreis Thrombose ging an Dr. Katrin Nickel aus Hamburg.

Zur Arbeit

Venöse Thromboembolien sind eine häufige und lebensbedrohliche Komplikation bei Patienten mit malignen Erkrankungen. Obwohl seit mehr als 100 Jahren bekannt ist, dass Tumorpatienten ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko besitzen, sind aktuell Therapien von Tumor-assoziierten Gerinnungsstörungen nur unzureichend entwickelt und prädiktive Biomarker nicht etabliert. Eine prophylaktische Antikoagulation stellt bei Tumorpatienten eine besondere Herausforderung dar, da diese Patienten sowohl vermehrt therapieassoziierte Blutungen als auch rezidivierende Thrombosen erleiden. Die Blutgerinnung bei venösen Thrombosen kann durch den Tissue-Faktor-getriebenen „extrinsischen„ oder dem Faktor XII-getriebenen „intrinsischen„ Weg gestartet werden. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass Faktor-XII-defiziente Mäuse in experimentellen Thrombose - modellen geschützt sind, jedoch ist die Blutstillung bei FXII-Mangel völlig normal. Wir konnten auch das anorganische Polymer Polyphosphat als physiologischen Aktivator von Faktor XII bei Thrombosen identifizieren. Die Bedeutung von Polyphosphat/Faktor XII bei thromboembolischen Erkrankungen bei Tumorpatienten war jedoch unbekannt. Mittels Gerinnungsanalysen in Patientenplasmen, Analyse von Tumormaterial, rekombinanten Proteinen und genetisch modifizierten Mausmodellen konnten wir zeigen, dass Polyphosphat/Faktor XII eine zentrale Rolle bei Prostatatumor-assoziierten Thrombosen spielt. Sowohl ein hereditärer Faktor XII-Mangel als auch eine pharmakologische Blockade dieses Gerinnungsfaktors oder von Polyphosphat reduzierte die Gerinnungsaktivierung in Patientenplasma und schützte Mäuse vor Prostatatumor-induzierten Lungenembolien.


GTH-Nachwuchsförderpreise 2016: Blutung

Ausgezeichnet wurde die Arbeit Parameters influencing FVIII pharmacokinetics in patients with severe and moderate haemophilia von Sylvia Kepa, Birgit Horvath, Sylvia Reitter-Pfoertner, Michael Schemper, Peter Quehenberger, Michael Grundbichler, Max Heistinger, Peter Neumeister, Christine Mannhalter, Ingrid Pabinger (Haemophilia 2015; 21: 343–350).

Die Preisträgerin

Den Nachwuchsförderpreis Blutung erhielt M. D. Sylvia Kepa, Wien. Frau Prof. Pabinger nimmt den Preis stellvertretend in Empfang:

Den Nachwuchsförderpreis Blutung erhielt M. D. Sylvia Kepa, Wien. Frau Prof. Pabinger nimmt den Preis stellvertretend in Empfang:

Zur Arbeit

Patienten mit Hämophilie A zeigen signifikante Unterschiede in der FVIII Pharmakokinetik (PK), weswegen eine individuell maßgeschneiderte Therapie sinnvoll ist um die Substitutionsbehandlung zu optimieren. Es gibt einige bekannte Parameter, die die FVIII Halbwertszeit beeinflussen können, aber nur 34 % der Variabilität wird dadurch erklärt. Ziel dieser Arbeit war es, neue Parameter, welche einen Einfluss auf den Abbau des FVIII haben und somit potentiell die FVIII PK beeinflussen können, wie das Low-density lipoprotein receptor related protein 1 (LRP1) und das Protein C (PC), zu untersuchen. Weiters wurden 4 Polymorphismen im Intron 6 im LRP1 Gen, welche den LRP1 Spiegel beeinflussen können, bestimmt. Die FVIII PK wurde bei 37 Patienten mit schwerer und 5 Patienten mit mittelschwerer Hämophilie A untersucht. Die mediane FVIII Recovery betrug 2.4 dl-1/Ukg-1 und die mediane FVIII Halbwertszeit betrug 10 Stunden (Bereich: 6.2 bis 20.7 h). Patienten mit einem höheren BMI hatten eine signifikant höhere FVIII Recovery. Die FVIII Halbwertszeiten waren signifikant kürzer bei Patienten mit Blutgruppe 0. Regressionsanalysen ergaben jedoch dass nur der VWF, der auch mit der Blutgruppe assoziiert ist, und das Alter unabhängige Einflussfaktoren der FVIII Halbwertszeit waren. Ältere Patienten und Patienten mit hö- heren VWF Spiegel hatten eine signifikant längere FVIII Halbwertszeit. Die getesteten FVIII modulierenden Parameter LRP1 und PC waren nicht mit der FVIII PK assoziiert. Es wurde auch kein statistischer Zusammenhang zwischen den getesteten LRP1 Polymorphismen und der FVIII PK beobachtet, während aber die homozygoten Genotypen bei den Mutationen 26291C>T und 28475G>A höhere Spiegel an LRP1 gezeigt haben. Die FVIII Genmutation hatte keinen Einfluss auf die FVIII PK. Zusammenfassend zeigten unsere Daten einen großen individuellen Unterschied in der FVIII PK, weswegen eine pharmakokinetische Bestimmung in der klinischen Praxis angestrebt werden sollte.


Rudolf-Marx-Stipendium 2016

Über das Rudolf-Marx-Stipendium freute sich Dr. med. Cihan Ay aus Wien. Damit wurde die Arbeit zur Rolle des Tissue-Faktors bei der Influenza-A-Infektion ausgezeichnet.

Über das Rudolf-Marx-Stipendium freute sich Dr. med. Cihan Ay aus Wien.

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